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白血病研究新发现

日期:2012年9月18日 09:45

        近日上海交通大学瑞金医院的陈赛娟院士在权威杂志《血液》(Blood)上发表了一篇题为“Mutation associations in RA-defiant APL”的文章,概述了爱因斯坦医学院Gallagher等人获得的一项关于急性早幼粒细胞白血病(APL)的新研究发现。
  陈赛娟院士1989年获得法国巴黎第七大学博士学位,曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病(APL)变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因,近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破,使APL有可能成为可治愈的白血病,为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。
  APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病,具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾经被认为是最为凶险的白血病之一,很多患者在发病早期即死于严重出血而缺乏有效的治疗方法。1985年,上海血研所王振义教授在国际上率先应用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL患者取得成功,80%以上患者可以完全缓解,但短期内容易复发。当前有四分之一的APL患者会形成对全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)或化疗的耐受。
  Gallagher等在报告中揭示了PML-RARα突变、FLT3突变和其他染色质异常(ACAs)在复发性APL中的关联。
  对抗癌药物的内在或获得性耐受有可能是由包括药物靶点突变形成和其他遗传变异在内的多种因素所引起。在由t(15;17)形成PML/RARα驱动的APL中,ATRA联合化疗可获得90%的完全缓解率,74%的5年无疾病存活率。然而过去的20年一直有报道ATRA耐受,并证实与ATRA新陈代谢增高以及细胞核转移减低,以及融合蛋白RARα部分配体结合域(LBD)突变有关。在这一研究中,Gallagher等进一步详细研究了ATRA/化疗时复发APL中PML-RARα LBD突变、FLT3突变和ACAs的潜在关联。
  作者们证实来自ATRA/化疗治疗组的45名复发患者,18例包含PRα/LBD+(约占40%),其中7例在结束最后ATRA剂量选择压力30多天后复发,表明了PRα/LBD+潜在的活性作用。41位共分析的复发患者中,15名(37%)具有FMS相关酪氨酸激酶3内在串联复制突变(FLT3-ITD+),其依赖于复发ATRA治疗状况与PRα/LBD+显示差异相关:复发时处于ATRA治疗中为正相关,复发时为ATRA治疗结束后为负相关。
  21名患者中有13人具有其他的染色质异常(ACAs),所有ATRA治疗结束后复发的PRα/LBD突变患者均与ACA相关。在ATRA治疗结束后复发,ACA 和FLT3-ITD+负相关,且与存在的白细胞计数和PML-RARα类型反向相关:ACA、低、L-亚型;FLT3-ITD+、高、S亚型。
  这些检测的结果表明不同的PRα/LBD+活性有可能与FLT3-ITD+ 或 ACA了产生相互作用。(来源:venti)

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